Grazie per visitar Nature.com. La versiun del browser che duperas g’ha un suport CSS limità. Per avegh di resultà püsee bon, se cunsiglia de duperà una versiun püsee nœuva del navigatur (o de disabilità la modalità de cumpatibilità en Internet Explorer). Intant, per garantir un support continuo, s’èm drée a visualizar el sit senza stil o JavaScript.
La diagnosi precoç del tremor essenzial (TE) la pœl vesser dificila, specialment quand qe l’è distinta dei controll san (HC) e de la malatia de Parkinson (PD). Recentement, l’analìs di campiun de feci per el microbiota intestinal e i sò metabolit g’ha furnì nœuf metud per la descuverta di nœuf biomarcadur di malatie neurodegeneratif. I acids grass a cadena curta (SCFA), comè el metabolit principal de la flòra intestinal, a inn redots ind i feces ind la PD. Però, i SCFA fecai sun mai stà stüdià en ET. Num vorém indagar i nivell fecai de SCFA en ET, valutar luur relaziun cunt i sintom clinich e el microbiota intestinal e determinar luur putenzial capacità diagnostich. El SCFA fecal e el microbiota intestinal sun stà mesurà en 37 ET, 37 nœuf PD e 35 HC. La costipaziun, la disfunziun autonom e la gravità del tremor sun stà valutà duperand di scäl. I nivell fecai de propionà, butirà e isobutirà l’eran püsee bas en ET che en HC. Una cumbinaziun de acid propionich, butirich e isobutirich g’ha distint ET de HC cunt un AUC de 0,751 (IC al 95%: 0,634-0,867). I nivell de acid isovalerich fecal e de acid isobutirich l’eran püsee bas en ET che en PD. L’acid isovalerich e l’acid isobutirich descriven intra ET e PD cunt un AUC de 0,743 (IC al 95%: 0,629-0,857). El propionat fecal l’è inversament associad a la costipazion e a la disfonzion autonoma. L’acid isobutir e l’acid isovalerich sun inversament ligà a la gravità del tremor. La diminuziun di SCFA fecai l’è stada asocià a una diminuziun del abundanza de fecalibateri e streptobateri in del ET. Donca, el contenut de SCFA ind i fece al disminuiss ind l'ET e l’è associad a la gravitaa de l'imajen clinega e ai cambiaments ind el microbiota intestinal. El propionà fecal, el butirà, l’isobutirà e l’isovalerà pœden vèss putenziai biomarcadur diagnostich e diferenzial per ET.
El tremor essenzial (TE) l’è un disturb neurodejenerativ progressiv e croneg caraterizad principalment del tremor dei estremitaa superior, qe al pœl anca colpir oltre part del corp comè el cò, i corde vocai e i estremitaa inferior 1 . I carateristege clinege de l’ET includen miga domà i sintom motore ma anca un quai segn miga motore, compresa la malatia gastrointestinal 2 . Numeros stüdi sun stà fatt per esaminar i carateristich patologech e fisiologegh del tremor esenzial, ma sun stà minga identificà di mecanism patofisiologegh ciar3,4; I studi recent sujerissen qe la disfonzion de l'ass microbiota-intestin-cervell la pœl contribuir ai malatie neurodejenerative, e g'è dei prœve cressente de un potenzial ligam bidirezional intra el microbiota intestinal e i malatie neurodejenerative5,6. In particolar, ind un raport de cas, el trapiant del microbiota fecal l’ha meiorad el tremor essenzial e el sindrom de l’intestin iritabel ind un pazient, qe al pœl indicar una streita relazion intra el microbiota intestinal e el tremor essenzial. De soraplu, hem anca trovad cambiaments specifeg ind el microbiota intestinal ind i pazients cont ET, qe al sostegn fortament el rœl important de la disbiosi intestinal in ET8.
Per quant riguarda la disbiosi intestinal ind i malatie neurodejenerativ, la PD l’è la plussee studiada5. Un microbiota miga equilibrad al pœl aumentar la permeabilitaa intestinal e ativar la glia intestinal, col portar a alfa-sinucleinopatie9,10,11. PD e ET condividen quai carateristich comun, cuma frequenza simil de tremor en pazient ET e PD, tremor sorapost (tremor tipich en PD) e tremor postural (che se truva per la magiur part en pazient ET), rendend dificil distinguir intra luur. primi fasi 12. Donca, g’hem de dervir urgentement una finestra ütil per diferenziar intra ET e PD. Inscì, el stüdi de la disbiosi intestinal specifich e i cambiament metabolit asocià in del ET e l’identificaziun di luur diferenzi rispett a la PD pœden diventar putenziai biomarcadur per la diagnosi e la diagnosi diferenzial de ET.
I acids grass a cadena curta (SCFA) inn i metabolits principai prodots de la fermentazion baterega intestinal de la fibra dietega e se pensa qe jœgen un rœl criteg ind i interazion intestin-cervell13,14. I SCFA inn assorbids dei cellule del colon e trasportads al fideg a travers el sistema venos portal, e un quai SCFA al va denter ind la circolazion sistemega. I SCFA g’hann efets locai sul mantegniment de l’integritaa de la barriera intestinal e su la promozion de l’imunitaa innata ind la mucosa intestinal15. I g’hann anca efets a longa scadenza su la barriera sang-cervell (BBB) ​​col stimolar i proteine ​​de jonzion streita e l'ativar i neuron col stimolar i recetor acopiads a la proteina G (GPCR) per traversar el BBB16. L’acetad, el propionad e el butirad inn i SCFA plussee abondants ind el colon. I stüdi precedent g’han mustrà una diminuziun di nivell fecai de acid acetich, propionich e butirich en pazient cun la malatia de Parkinson17. Però, i nivell fecai de SCFA sun mai stà stüdià en pazient cun ET.
Donca, el noster stüdi g’haveva per fin de identificar cambiament specifich in del SCFA fecal en pazient cun ET e luur diferenzi rispett ai pazient cun PD, valutand la relaziun del SCFA fecal cunt i sintom clinich de ET e del microbiota intestinal, e anca determinar i putenziai capacità diagnostich e diagnostich diferenzial del campiun fecal. KZK. Per afruntar i fatur de confondiment asocià ai farmac anti-PD, g’hem selezionà i pazient cun la malatia de Parkinson a nœuf inizi cuma cuntrol de la malatia.
I carateristich demografich e clinich di 37 ET, 37 PD e 35 HC sun sintetizà in de la Tabela 1. I ET, i PD e i HC sun stà curispundent per età, sess e IMC. I tri grupp g’havevan anca di propurziun simil de fumà, bef alcol e bef caffè e tè. El puntegg de Wexner (P = 0,004) e el puntegg HAMD-17 (P = 0,001) del grupp PD l’eran superiur a quei del grupp HC e el puntegg HAMA (P = 0,011) e el puntegg HAMD-17 (P = 0,011) del grupp ET l’eran superiur a chel del grupp HC. El curs de la malatia in del grupp ET l’è stà significativament püsee luungh che in del grupp PD (P<0,001).
G’he sun stà diferenzi significatif in di nivell fecai de acid propionich fecal (P = 0,023), acid acetich (P = 0,039), acid butirich (P = 0,020), acid isovalerich (P = 0,045) e acid isobutirich (P = 0,015). . En olter analìs post hoc, i nivell de acid propionich (P = 0,023), acid butirich (P = 0,007) e acid isobutirich (P = 0,040) in del grupp ET l’eran significativament püsee bas di quei in del grupp HC. I pazient cun ET g’havevan di nivell püsee bas de isovalerà (P = 0,014) e isobutirà (P = 0,005) rispett ai pazient cun PD. Ancamò, i nivell de acid propionich fecal (P = 0,013), acid acetich (P = 0,016) e acid butirich (P = 0,041) l’eran püsee bas en i pazient cun PD rispett ai pazient cun CC (Fig. 1 e Tabela Suplementar 1) .
ag rapresenta un cunfront de grupp rispettivament de acid propionich, acid acetich, acid butirich, acid isovalerich, acid valerich, acid caproich e acid isobutirich. G’heran di diferenzi significatif in di nivell de acid propionich fecal, acid acetich, acid butirich, acid isovalerich e acid isobutirich intra i tri grupp. Tremor essenzial ET, malatia de Parkinson, cuntrol san de HC, SCFA. I diferenzi significatif sun indicà de *P < 0,05 e **P < 0,01.
Considerand la diferenza in del curs de la malatia intra el grupp ET e el grupp PD, g’hem stüdià 33 pazient cun PD precoç e 16 pazient cun ET (curs de la malatia <3 an) per un olter cunfront (Tabela Suplementar 2). I resultà g’han mustrà che el contenuu de acid propionich fecal de ET l’era significativament püsee bass de chel de HA (P=0,015). La diferenza intra ET e HC per l’acid butirich e l’acid isobutirich l’era minga significativa, ma l’è stada ancamò osservada una tendenza (P = 0,082). I nivell de isobutirat fecal l’eran significativament püsee bas en pazient cun ET rispett ai pazient cun PD (P = 0,030). La diferenza intra ET e PD del acid isovalerich l’era minga significativa, ma g’he stà ancamò una tendenza (P = 0,084). L’acid propionich (P = 0,023), l’acid acetich (P = 0,020) e l’acid butirich (P = 0,044) l’eran significativament püsee bas en i pazient cun PD rispett ai pazient cun HC. Chesti resultà (Figura suplementar 1) sun de solet coerent cunt i resultà principai. La diferenza di resultà intra el campiun cumplesif e el primo sottagrupp de pazient pœu vèss dovüda a la dimensiun del campiun püsee piscinina in del sottagrupp, cunt el resultà de un podè statistich püsee bas di dat.
Dopu g’hem esaminà se i nivell de SCFA fecai podarian distinguir i pazient cun ET di pazient cun CU o PD. Segond l’analis ROC, la diferenza in del AUC di nivell de propionat l’era de 0,668 (IC al 95%: 0,538-0,797), che g’ha permetuu de distinguir i pazient cun ET de HC. I pazient cun ET e GC podarian vèss distint segond nivell de butirat cunt un AUC de 0,685 (IC al 95%: 0,556-0,814). I diferenzi in di nivell de acid isobutirich pœden distinguir i pazient cun ET de HC cunt un AUC de 0,655 (IC al 95%: 0,525-0,786). Quand se cumbinavan i nivell de propionà, butirà e isobutirà, l’è stà ottegnuu un AUC püsee volt de 0,751 (IC al 95%: 0,634–0,867) cunt una sensibilità del 74,3% e una specificità del 72,9% (Fig. 2a). Per diferenziar intra i pazient ET e PD, l’AUC per i nivell de acid isovalerich l’era de 0,700 (IC al 95%: 0,579-0,822) e per i nivell de acid isobutirich l’era de 0,718 (IC del 95%: 0,599-0,836). La cumbinaziun di nivell de acid isovalerich e acid isobutirich g’haveva un AUC püsee volt de 0,743 (IC al 95%: 0,629-0,857), una sensibilità del 74,3% e una specificità del 62,9% (Fig. 2b). Ancamò, g’hem esaminà se i nivell de SCFA en i fecc di pazient cun la malatia de Parkinson l’eran diferent di cuntrol. Segond l’analis ROC, l’AUC per identificar i pazient cun PD sü la bas di diferenzi in di nivell de acid propionich l’era de 0,687 (IC al 95%: 0,559-0,814), cunt una sensibilità del 68,6% e una specificità del 68,7%. I diferenzi in di nivell de acetà pœden distinguir i pazient cun PD di HC cunt un AUC de 0,674 (IC al 95%: 0,542-0,805). I pazient cun PD pœden vèss diferenzià de la CU sultant per nivell de butirat cunt un AUC de 0,651 (IC al 95%: 0,515-0,787). Quand se cumbinan i nivell de propionà, acetà e butirà, l’è stà ottegnuu un AUC de 0,682 (IC al 95%: 0,553-0,811) (Fig. 2c).
discriminaziun de la Gesa ortodoss rusa cuntra ET e HC; b Discriminaziun ROC cuntra ET e PD; c Discriminaziun ROC cuntra PD e HC; Tremor essenzial ET, malatia de Parkinson, cuntrol san de HC, SCFA.
En i pazient cun ET, el nivell de acid isobutirich fecal l’era ligà en mod negatif cunt el puntegg FTM (r = -0,349, P = 0,034) e el nivell de acid isovalerich fecal l’era ligà en mod negatif cunt el puntegg FTM (r = -0,421, P = 0,001) e el puntegg TETRAS. (r = -0,382, P = 0,020). En pazient cun ET e PD, i nivell de propionà fecal l’eran ligà en mod negatif cunt i puntegg SCOPA-AUT (r = −0,236, P = 0,043) (Fig. 3 e Tabela suplementar 3). G’he l’è minga stada una correlaziun significativa intra el curs de la malatia e SCFA né in del grupp ET (P ≥ 0,161) né in del grupp PD (P ≥ 0,246) (Tabela suplementar 4). En i pazient cun PD, i nivell de acid caproich fecal l’eran correlà en mod pusitif cunt i puntegg MDS-UPDRS (r = 0,335, P = 0,042). Intra tüt i partecipant, i nivell de propionà fecal (r = -0,230, P = 0,016) e de acetà (r = -0,210, P = 0,029) l’eran ligà en mod negatif cunt i puntegg de Wexner (Fig. 3 e Tabela suplementar 3).
I nivell de acid isobutirich fecal l’eran ligà negativament cunt i puntegg FTM, l’acid isovalerich l’era ligà negatif cunt i puntegg FTM e TETRAS, l’acid propionich l’era ligà negatif cunt i puntegg SCOPA-AUT, l’acid caproich l’era ligà pusitivament cunt i puntegg MDS-UPDRS e l’acid propionich l’era ligà negatif cun i puntegg FTMTRAS. TETRAS e acid acetich sun stà ligà en mod negatif cunt el puntegg de Wexner. La versiun sponsorizada del asociaziun MDS-UPDRS de la Scäla de valutaziun de la malatia de Parkinson unificada, MMSE del esam mini-mental, Scäla de valutaziun de la depresiun de Hamilton HAMD-17, 17 element, Scäla de valutaziun del ansia de Hamilton HAMA, stadi de la sintesi automatich de HY Hoehn e Yahr Scäla del resultà, Scäla de valutaziun del tremor clinich FTM Fana-Tolosa-Marin, Scäla de valutaziun del tremor essenzial del grupp de ricerca TETRAS (TRG). I diferenzi significatif sun indicà de *P < 0,05 e **P < 0,01.
A’l hem esplorad ulteriorment la natura discriminatoria del microbiota intestinal cont l’utilizar l’analisi LEfSE e a’l hem selezionad el nivell de dats de abundanza relativa del jener per ulterior analisi. Sun stà fatt di cunfrunt intra ET e HC e intra ET e PD. L’analis de correlaziun de Spearman l’è stada pœu fada sü l’abundanza relatif de microbiota intestinal e di nivell de SCFA fecai en i dü grupp de cunfront.
El faecalibateri (currelà cun l’acid butirich, r = 0,408, P < 0,001), el lattobacil (curelà cun l’acid butirich, r = 0,283, P = 0,016), el streptobateri (curelà cun l’acid propionich, r = 0,016) l’eran present in del analis de CA e ET. , P = 0,005; correlà cun l’acid butirich, r = 0,374, P = 0,001; l’è ligà cun l’acid isobutirich, r = 0,329, P = 0,005), l’Arowardella (l’è ligà cun l’acid propionich, r = 0,242, P = 0,041), el Raoultella (l’è ligà al propionà, r = 0,249, P = 0,035) r = 0,302, P = 0,010) diminuiss en ET e l’è pusitivament correlà cunt i nivell de SCFA fecai. Però, l’abundanza de stenotropomona l’è aumentada en ET e l’è stada ligada negativament cunt i nivell de isobutirà fecal (r = -0,250, P = 0,034). Dopu l’ajustament FDR, sultant la correlaziun intra Facalibater, Catenibater e SCFA l’è restada significativa (P ≤ 0,045) (Fig. 4 e Tabela Suplementar 5).
Analis de correlaziun de ET e HC. Dopu l’ajustament FDR, l’è stà descuvert che l’abundanza de Faecalibacteri (asocià positivament al butirà) e de streptobacteri (asocià positivament al propionà, al butirà e al isobutirà) l’è stada reduuda en ET e pusitivament asocià ai nivell de SCFA fecai. b Analis de correlaziun de ET e PD. Dopu l’ajustament FDR, sun stà truvà no di asociaziun significatif. Tremor essenzial ET, malatia de Parkinson, cuntrol san de HC, SCFA. I diferenzi significatif sun indicà de *P < 0,05 e **P < 0,01.
Quand l’è stà analizà ET cuntra PD, l’è stà descuvert che el tricofiton de Clostridium l’era aumentà en ET e correlà cun l’acid isovalerich fecal (r = -0,238, P = 0,041) e l’acid isobutirich (r = -0,257, P = 0,027). ). Dopu l’ajustament FDR, l’è restà significatif (P≥0,295) (Figura 4 e Tabela Suplementar 5).
Chestu stüdi l’è un stüdi cumplet che esamina i nivell de SCFA fecai e i mett en relaziun cunt i cambiament in del microbiota intestinal e la gravità di sintom en pazient cun ET rispett ai pazient cun CU e PD. G’hem descuvert che i nivell de SCFA fecai sun stà redut en pazient cun ET e sun stà asocià a la gravità clinich e a cambiament specifich in del microbiota intestinal. I nivei cumulativ fecai de acids grass a cadena curta (SCFA) diferenzien ET de GC e PD.
Rispet ai pazient GC, i pazient ET g’han di nivell fecai püsee bas de acid propionich, butirich e isobutirich. La combinaziun de acid propionich, butirich e isobutirich g’ha distint ET e HC cunt un AUC de 0,751 (IC al 95%: 0,634-0,867), una sensibilità del 74,3% e una specificità del 72,9%, indicand luur üs cuma biomarcadur diagnostich del putenzial ET. Ulterior analis g’han mustrà che i nivell de acid propionich fecal l’eran ligà negativament cunt el puntegg de Wexner e el puntegg SCOPA-AUT. I nivell de acid isobutirich fecal l’eran correlà inversament cunt i puntegg FTM. D'oltra part, una diminuzion dei nivei de butirad in ET l'è staita associada cont una diminuzion de l'abundanza de microbiota produtor de SCFA, de Faecalibater e de Categoribater. Ancamò, i reduziun del abundanza de Catenibacter en ET sun stà anca asocià a reduziun di nivell de acid propionich e isobutir fecai.
La plupart dei SCFA prodots ind el colon inn assorbids dei colonocita principalment a travers i trasportador de monocarbossilad dipendents de H+ o dipendents del sodi. I acids grass a cadena curta assorbids inn drovads comè font de enerjia per i colonocita, inscambi quei qe inn miga metabolizads ind i colonocita inn trasportads ind la circolazion portala 18 . I SCFA pœden influenzar la motilitaa intestinal, meiorar la fonzion de la barriera intestinal e influenzar el metabolism e l'imunitaa de l'ospit19. L’è stà descuvert prima che i cuncentraziun fecai de butirat, acetà e propionà sun stà redutt en pazient cun PD rispett a HCs17, che l’è coerent cunt i noster resultà. El noster stüdi g’ha truvà una diminuziun di SCFA en pazient cun ET, ma se sa pooch sul ròl di SCFA in de la patologia del ET. El butirat e el propionad pœden ligar-s ai GPCR e influenzar la segnalazion dipendenta del GPCR comè la segnalazion MAPK e NF-κB20. El concet de bas de l'ass intestin-cervell l'è qe i SCFA secernids dei microb intestinal pœden influenzar la segnalazion de l'ospit, influenzand insì la fonzion intestinal e cerebral. Del moment qe el butirad e el propionad i g’hann potents efets inibidor su l'ativitaa de l'istona deacetilasi (HDAC)21 e el butirad al pœl anca ajir comè ligand per i fator de trascrizion, i g'hann larg efets sul metabolism de l'ospit, la diferenziazion e la proliferazion, principalment dovuda a la soa influenza su la regolazion jenega22. Su la bas dei prœve dei SCFA e dei malatie neurodejenerative, el butirat l’è considerad un candidad terapeuteg dovuda a la soa abilitaa de correjer l'ativitaa HDAC indebolida, qe la pœl mediar la mort dei neuron dopaminejergeg ind el PD23,24,25. I stüdi süi animai g’han anca dimustrà l’abilitaa del acid butirich de prevegnir la degeneraziun di neuron dopaminergich e de mejorar i disturbi del muviment en i mudei PD26,27. L’acid propioneg l’è stait trovad per limitar i resposts inflamatrix e protejer l’integritaa del BBB28,29. I studi hann mostrad qe l'acid propioneg al favoriss la soravivenza dei neuron dopaminerjeg in resposta a la tossicitaa de la rotenona ind i modei PD 30 e qe la somministrazion oral de l'acid propioneg la salva la perdita dei neuron dopaminerjeg e i deficits motor ind i rats cont PD 31 . Se sa poc su la fonzion de l’acid isobutereg. A bon cunt, un studi recent l'ha descovert qe la colonizazion dei rats cont B. ovale l'ha aumentad el contenut intestinal de SCFA (compres l'acetad, el propionad, l'isobutirad e l'isovalerad) e la concentrazion de GABA intestinal, sotaliniand qe l'è stait stabilid un collegament intra el microbiota intestinal e el SCFA intestinal. cuncentraziun de neurotrasmetidur32. Ind l'ET, i cambiaments patolojeg anormai ind el cervell includen cambiaments ind i asson e i dendrits dei cellule de Purkinje, el spostament e la perdita dei cellule de Purkinje, i cambiaments ind i asson dei cellule del cest, i anomalie ind i conession ascendents dei fibre cont la distribuzion dei cellule de Purkinje e i cambiaments ind i recetor oss GABA ind el dentad. nucli, qe al porta a una diminuzion de la produzion GABAerjega del cervell3,4,33. Al resta miga ciar se i SCFA inn associads a la neurodejenerazion cellulara de Purkinje e a la diminuzion de la produzion de GABA cerebellar. I noster resultà sugerisen una fort asociaziun intra SCFA e ET, ma el pruget del stüdi trasversal permett no di conclusiun sü la relaziun causal intra SCFA e el prucess de malatia de ET; Sun necessari olter stüdi de seguiment longitudinai, inclùs i misuraziun en seri di SCFA fecai, e anca i stüdi süi animai che esaminan i mecanism.
Se pensa qe i SCFA stimolen la contratilitaa dei muscoi liss coloneg34. Una mancanza de SCFA pegiorarà i sintom de la costipaziun e la suplementaziun cun SCFA pœu mejorar i sintom de la costipaziun PD35. I noster resultà indican anca un’asociaziun significativa intra la diminuziun del contenüu fecal de SCFA e l’aument de la costipaziun e de la disfunziun autonom en pazient cun ET. Un raport de cas l’ha descovert qe el trapiant del microbiota l’ha meiorad el tremor essenzial e el sindrom de l’intestin iritabel ind el pazient 7, sujerind ancamò una streita relazion intra el microbiota intestinal e l’ET. Donca, credom qe el SCFA/microbiota fecal al pœl influenzar la motilitaa intestinal de l'ospit e la fonzion del sistema nervos autonom.
El stüdi g’ha vist che i nivell diminuì de SCFA fecai en ET sun stà asocià a una diminuziun del abundanza de Faecalibacteri (asocià al butirà) e de streptobateri (asocià al propionà, al butirà e al isobutirà). Dopu la curreziun FDR, chesta relaziun resta significativa. El fecalibater e el streptobater inn microrganism qe produx SCFA. El fecalibater l’è cognossud per vesser un microrganism qe al produx butirad36, inscambi i prodots principai de la fermentazion del Catenibater inn l'acetad, el butirad e l'acid laiteg37. El faecalibacteri l’è stà rilevà in del 100% di grupp ET e HC; l’abundanza relatif mediana del grupp ET l’era del 2,06% e chela del grupp HC l’era del 3,28% (LDA 3,870). El bater de la categuria l’è stà rilevà in del 21,6% (8/37) del grupp HC e sultant en 1 campiun del grupp ET (1/35). La diminuzion e l'indirevabilitaa dei streptobater in ET pœden anca indicar una correlazion cont la patojeneitaa de la malatia. L'abundanza relativa mediana dei spece de Catenibacter ind el grup HC l'era del 0,07% (LDA 2,129). Ancamò, i bater del acid laitich sun stà asocià a cambiament in del butirà fecal (P=0,016, P=0,096 dopu l’ajustament FDR), e el candidà per l’artrit l’era asocià a cambiament in del isobutirà (P=0,016, P=0,072 dopu l’ajustament FDR). Dopu la curreziun FDR, resta sultant la tendenza de correlaziun, che l’è minga statisticament significatif. I lactobacil inn anca cognossuds per vesser produtor de SCFA (acid aceteg, acid propioneg, acid isobutereg, acid butereg) 38 e el Candidat Artromitus l’è un indutor specifeg de la diferenziazion cellulara T ajudant 17 (Th17), cont Th1/2 e Treg associads a l'equilibri imunitari /Th173. . Un stüdi recent sugerisc che nivell elevà de pseudoartrite fecal pœden contribuir a l’inflamaziun colonich, a la disfunziun de la barriera intestinal e a l’inflamaziun sistemich 40 . I nivell de tricoid del clostridio sun stà aumentà en ET rispett a la PD. L’è stà descuvert che l’abundanza di tricoid del clostridio l’è ligada en mod negatif cun l’acid isovalerich e l’acid isobutirich. Dopu l’ajustament FDR, tüt i dü sun restà significatif (P≥0,295). El clostridium pilosum l’è un bater cognossud per vesser associad a l'inflamazion e al pœl contribuir a la disfonzion de la barriera intestinal41. El noster stüdi precedent g’ha riferì di cambiament in del microbiota intestinal di pazient cun ET8. Chichinscì segnalem anca i cambiaments ind el SCFA ind l'ET e identifegem un'associazion intra la disbiosi intestinal e i cambiaments ind el SCFA. I nivell diminuì de SCFA sun streitament asocià a la disbiosi intestinal e a la gravità del tremor en ET. I noster resultads sujerissen qe l'ass intestinal-cervell al pœl jogar un rœl important ind la patojenesi de l'ET, ma inn necessari oltr studi in modei animai.
Rispet ai pazient cun PD, i pazient cun ET g’han di nivell püsee bass de acid isovalerich e isobutirich en i luur fecc. La combinaziun de acid isovalerich e acid isobutirich g’ha identificà ET en PD cunt un AUC de 0,743 (IC al 95%: 0,629-0,857), sensibilità del 74,3% e specificità del 62,9%, sugerind luur ròl putenzial cuma biomarcadur in de la diagnosi diferenzial ET. . I nivell de acid isovalerich fecal l’eran correlà inversament cunt i puntegg FTM e TETRAS. I nivell de acid isobutirich fecal l’eran correlà inversament cunt i puntegg FTM. La diminuzion dei nivei de acid isobutir l'è staita associada cont una diminuzion de l'abundanza de catobater. Se sa poc sui fonzion de l’acid isovalereg e de l’acid isobutirig. Un stüdi precedent g’ha mustrà che la colonizaziun di ratt cun B. ovale g’ha aumentà la quantità de SCFA intestinal (anca acetà, propionà, isobutirà e isovalerà) e i cuncentraziun de GABA intestinal, sottalineand el ligam intestinal intra el microbiota e i cuncentraziun de SCFA/neurotrasmetidur intestinal32. Curiosamente, i nivell de acid isobutirich osservà l’eran simil intra i grupp PD e HC, ma l’eran diferent intra i grupp ET e PD (o HC). L’acid isobutirich podaria distinguir intra ET e PD cunt un AUC de 0,718 (IC al 95%: 0,599-0,836) e identificar ET e NC cunt un AUC de 0,655 (IC al 95%: 0,525-0,786). Ancamò, i nivell de acid isobutirich se correlan cun la gravità del tremor, rafurzand ancamò sò asociaziun cun ET. La questiun se l’acid isobutirich oral pœu redüss la gravità del tremor en pazient cun ET merita un olter stüdi.
Donca, el contenüu fecal de SCFA l’è redut en pazient cun ET e l’è asocià a la gravità clinich de ET e a cambiament specifich in del microbiota intestinal. El propionat fecai, el butirad e l’isobutirat pœden vesser biomarcador diagnosteg per l’ET, inscambi l’isobutirad e l’isovalerad pœden vesser biomarcador diagnosteg diferenziai per l’ET. I cambiaments ind l'isobutirad fecal pœden vesser plussee specifeg per l'ET qe i cambiaments ind oltr SCFA.
El noster stüdi g’ha diferent limitaziun. Prim, i modei dieteg e i preferenze alimentar pœden influenzar l'espression del microbiota, inn necessari campiun de studi plussee grands in popolazion diferente e i studi futur dovarissen introdur sondaj dietetege complete e sistematege comè i questionari su la frequenza alimentar. Segond, el pruget del stüdi trasversal preclud qual-sa-vöör conclusiun sü una relaziun causal intra SCFA e el prucess de malatia de ET. Sun necessari olter stüdi de seguiment a lunga scadenza cun misuraziun serial di SCFA fecai. Terz, i capacità diagnostich e diagnostich diferenzial di nivell de SCFA fecai dovarian vèss validà duperand campiun indipendent de ET, HC e PD. Campiun de feci püsee indipendent dovarian vèss testà en futur. Finalment, i pazient cun PD in de la noster coorte g’havevan una durada de la malatia significativament püsee cuurta rispett ai pazient cun ET. G’hem principalment cumbinà ET, PD e HC per età, sess e IMC. Dat la diferenza in del curs de la malatia intra el grupp ET e el grupp PD, g’hem anca stüdià 33 pazient cun PD precoç e 16 pazient cun ET (durata de la malatia ≤3 an) per un olter cunfront. I diferenzi intra i grupp in del SCFA l’eran de solet coerent cunt i noster dat primari. Ancamò, g’hem truvà no una correlaziun intra la durada de la malatia e i cambiament in del SCFA. Però, in del futur, sarèss meji reclutar pazient cun PD e ET en un stadi inizial cunt una durada de la malatia püsee cuurta per cumpletar la validaziun en un campiun püsee grand.
El protocoll de stüdi l’è stà apruvà del Cumitè Etich del Uspital Ruijin affilià a la Scœula de Medisina Università Jiao Tong de Shanghai (RHEC2018-243). El cunsens informad scrivü l’è stà ottegnü de tüt i partecipant.
Intra el genar 2019 e el dicember 2022, sun stà inclus en chestu stüdi 109 sugett (37 ET, 37 PD e 35 HC) de la clinica del center di disturbi del muviment del uspital Ruijin, affilià a la scœula de medisina universitari Jiao Tong de Shanghai. I criteri l’eran: (1) età 25-85 an, (2) i pazient cun ET sun stà diagnosticà segond i criteri del grupp de lavurà MDS 42 e PD sun stà diagnosticà segond i criteri MDS 43, (3) tüt i pazient prendevan minga farmac anti-PD prima de la cadrega. raccòlta de campiun. (4) El grupp ET g’ha ciapà sultant β-blocant o nissun farmach culegà prima de cattà sü campiun de feci. Sun stà seleziunà anca i HC curispundent al età, al sess e a l’indici de massa corporea (IMC). I criteri de esclusiun l’eran: (1) vegetarian, (2) mala nutriziun, (3) malatie cronich del tratt gastrointestinal (anca malatie infiammatori del intestin, ulcer gastrich o duodenal), (4) malatie cronich grav (anca tumur malign), insufficienza cardiach magiur, insufficienza renal) chirurgia gastrointestinal, (6) Consum cronich o regular de yogurt, (7) üs de qual-sa-vöör probiotich o antibiotich per 1 mes, (8) üs cronich de corticosteroid, inibitur de la pompa protonich, statin, metformina, imunosupressur o farmac antitumoral e (9) tricognitif grav.
Tüt i sugett g’han furnì informaziun sü stòria medich, pes e alteza per calculà l’IMC e g’han subì un esam neurologich e una valutaziun clinich cuma el puntegg de ansia de la Scäla de valutaziun del ansia de Hamilton (HAMA), el puntegg de ansia de la Scäla de valutaziun de la depresiun de Hamilton (depresiun HAMD-17). Scäla de costipaziun 46 e la Scäla di feci de Bristol 47 e la prestaziun cognitif duperand l’esame de stat mini-mental (MMSE) 48 . La Scäla per la valutaziun di sintom autonom de la malatia de Parkinson (SCOPA-AUT) 49 g’ha esaminà la disfunziun autonom en pazient cun ET e PD. La Scäla de valutaziun del tremor clinich de Fana-Tolos-Marin (FTM) e la Scäla de valutaziun del tremor essenzial (TETRAS) 50 El grupp de stüdi del tremor (TRG) 50 sun stà esaminà en pazient cun ET; la Scäla de Valutaziun de la Malatia de Kinson (MDS-), sponsorizada del Associaziun Unida de la Malatia de Parkinson; Sun stà esaminà la versiun 51 del UPDRS e la versiun 52 de Hoehn e Yahr (HY).
A ogni partecipant l’è stà dumandà de cattà sü un campiun de feci al matin duperand un contenidur per cattà sü di feci. Trasferir i contenidur sul giasc e cunservar a -80°C prima de la lavuraziun. L’analìs SCFA l’è stada fada segond i operaziun de rutina de la Co. I SCFA seleziunà en i fecc sun stà analizà duperand la spettrometria de massa cromatografia a gas (GC-MS) e MS en tandem cromatografia a liquid (LC-MS/MS).
L’ADN l’è stà estratt de campiun de 200 mg duperand el Mini Kit QIAamp® (QIAGEN, Hilden, Germania) segond i istruziun del produtur. La composizion microbega l’è staita determinada col sequenziar el jen rRNA 16 S sul ADN isolad dei feces cont l’amplificazion de la rejon V3-V4. Pruvar l’ADN fasend funziunar el campiun sü un gel de agarosa al 1,2%. L'amplificazion de la reazion a cadena de la polimerasi (PCR) del jen rRNA 16S l'è staita faita cont l'utilizar primer batereg universai (357 F e 806 R) e una bibliotega de amplicon in duu pass costruida su la piataforma Novaseq.
I variabil cuntinu sun espress cuma media ± deviaziun standard e i variabil categorich sun espress cuma numer e percentual. G’hem duperà el test de Levene per testar l’omogeneità di varianz. I cunfrunt sun stà fatt duperand test t a dü cu o analìs de varianza (ANOVA) se i variabil l’eran nurmalment distribuì e test U minga parametrich de Mann-Whitney se l’eran viulà i ipotès de nurmalità o de omoscedasticità. Duperam l’area sotta la cürva di carateristich operatif del ricevidur (ROC) (AUC) per quantificar la prestaziun diagnostich del mudel e esaminar la capacità de SCFA de distinguir i pazient cun ET di quei cun HC o PD. Per esaminar la relaziun intra SCFA e gravità clinich, duperam l’analìs de correlaziun de Spearman. L’analìs statistich l’è stada fada duperand el prugrama SPSS (versiun 22.0; SPSS Inc., Chicago, IL) cunt el livel de significà (anca el valur P e el FDR-P) fisà a 0,05 (a dü lati).
I 16 sequenz S sun stà analizà duperand una cumbinaziun de prugrama Trimmomatic (versiun 0.35), Flash (versiun 1.2.11), UPARSE (versiun 8.1.1756), mothur (versiun 1.33.3) e R (versiun 3.6.3). I dats del jen rRNA 16S grez inn staits processads cont l'utilizar l'UPARSE per jenerar unitaa tassonomige operative (OTU) cont l'identitaa del 97%. I tassonomie inn staite specifegade cont l'utilizar el Silva 128 comè database de riferiment. El livel generich di dati de abundanza relatif l’è stà seleziunà per un’oltra analìs. L’analìs de la dimensiun del effet del analìs discriminant linear (LDA) (LEfSE) l’è stada duperada per i cunfrunt intra i grupp (ET vs. HC, ET vs. PD) cunt un limit α de 0,05 e un limit de la dimensiun del effet de 2,0. I jener discriminants identifegads de l'analisi LEfSE inn staits ulteriorment drovads per l'analisi de correlazion de Spearman del SCFA.
Par plu informazion in su ‘l projet dol studi, varda ‘l Astrat dol Raport de Ricerca Naturala associad a qest articol.
I dati grezz de sequenziament 16S sun cunservà in del database del Centro Naziunal per l’Informaziun Biotecnologich (NCBI) del BioProject (SRP438900: PRJNA974928), URL: =acc_s% 3Aa. Olter dati pertinent sun a disposiziun del autor curispundent sü dumanda ragiunevul, cuma i collaboraziun scientifich e i scambi academich cun di pruget de ricerca cumplet. L’è minga permetü el trasferiment de dati a terz part senza el noster cunsens.
Codes surgent avèrt sultant cun una cumbinaziun de Trimmomatic (versiun 0.35), Flash (versiun 1.2.11), UPARSE (versiun 8.1.1756), mothur (versiun 1.33.3) e R (versiun 3.6.3), duperand i impustaziun predefinì o la seziun “Metud”. Olter informaziun de chiariment pœden vèss furnii al curispundent autur sü dumanda ragiunevul.
Pradeep S e Mehanna R. Disturbi gastrointestinal en disturbi del muviment ipercinetich e atassia. Asocià a la malatia de Parkinson. confusion. 90, 125-133 (2021).
Louis, ED e Faust, PL Patologia del tremor essenzial: neurodejenerazion e riorganizazion dei conession neuronai. Nat. El pastür Nirol. 16, 69-83 (2020).
Gironell, A. El tremor esenzial l’è un disturb primari de la disfunziun de Gaba? Aè. internaziunalità. Rev. Neuroscienza. 163, 259-284 (2022).
Dogra N., Mani RJ e Katara DP L’ass intestinal-cervell : duu mod de segnalazion ind la malatia del Parkinson. Molecole cellular. Neurobiologia. 42, 315-332 (2022).
Quigley, EMM. L’ass microbiota-cervell-intestin e i malatie neurodejenerativ. atual. Nellore. Neuroscienza. Raport 17, 94 (2017).
El trapiant de microbiota fecal mejora cuntempuraneamente el tremor essenzial e la sindrom del intestin iritabil en i pazient. Psicologia geriatrich 20, 796-798 (2020).
Zhang P. e al. Cambi specifeg ind el microbiota intestinal ind el tremor essenzial e la soa diferenziazion de la malatia del Parkinson. NPJ Malatia de Parkinson. 8, 98 (2022).
Luo S, Zhu H, Zhang J e Wang D. El rœl criteg del microbiota ind la regolazion dei unitaa neuronal-glial-epiteliai. Resistenza ai infezion. 14, 5613-5628 (2021).
Emin A. e al. Patologia de l’alfa-sinucleina duodenal e de la gliosi intestinal in de la malatia progressiva de Parkinson. mossa. confusion. 10.1002/mds.29358 (2023).
Skorvanek M. e al. I anticorp a l'alfa-sinucleina 5G4 recognossen la malatia del Parkinson averta e la malatia del Parkinson prodromal ind la mucosa del colon. mossa. confusion. 33, 1366-1368 (2018).
Algarni M e Fasano A. Coincidenza del tremor esenzial e de la malatia de Parkinson. Asocià a la malatia de Parkinson. confusion. 46, 101-104 (2018).
Samson, TR e al. El microbiota intestinal al modula i deficits motor e la neuroinflamazion ind i modei de la malatia del Parkinson. Cellula 167, 1469-1480.e1412 (2016).
Unger, MM e al. I acids grass a cadena curta e el microbiota intestinal inn diferents intra i pazients cont la malatia del Parkinson e i controll corispondents a l'etaa. Asocià a la malatia de Parkinson. confusion. 32, 66-72 (2016).
I metabolits regolads del microbioma a l'interfaça imunitaria de l'ospit. J. Imunologia. 198, 572-580 (2017).