Grazie per visitar natura.com. La versiun del browser che duperas g’ha un suport CSS limità. Per una esperienza püsee bòn, se cunsiglia de duperà l’ültima versiun del navigatur (o de disabilità la modalità de cumpatibilità en Internet Explorer). Inolter, per garantir un suport cuntinuà, chestu sit g’ha minga stil o JavaScript.
Chestu stüdi riporta un metud eficient per la sintès de benzossazol duperand catecol, aldeid e acetà de amonio cuma materia prima travers una reaziun de accoppi en etanol cun ZrCl4 cuma catalizatur. Una seri de benzossazol (59 tip) l’è stada sintetizada cun succès cun chestu metud cun resa fin al 97%. Oltr vantaj de qell aproç qì includen la sintesi su larga scala e l'utilizazion de l'ossijen comè ajent ossidant. I condizion de reazion lieve permeten la fonzionalizazion sucessiva, qe la facilita la sintesi de vari derivads cont struture biolojegament relevant comè i β-latam e i eterocicli de chinolina.
El svilupp di nœuf metud de sintès organich che pœden superar i limitaziun in del otteniment de cumpost de volt valur e aumentar luur diversità (per dervir nœuf aree putenziai d’aplicaziun) g’ha atirà tanta atenziun in del mund academich e in del industria1,2. Olter a la volta eficienza de chesti metud, l’amicizia ambiental di aprocc che sun drée a vèss sviluppà sarà anca un vantagg impurtant3,4.
I benzossazol inn una class de composts eterocicleg qe hann atirad tanta atenzion a causa dei so riqe ativitaa biolojege. Quei composts qì inn staits segnalads per posseder ativitaa antimicrobege, neuroprotetive, anticanceroqe, antivirai, antibaterege, antifongige e antinfiamatorie5,6,7,8,9,10,11. Sun anca ampiament duperà en vari camp industriai cuma farmaceutich, sensorich, agrochimich, ligand (per la catalis di metal de transiziun) e scienza di materiai12,13,14,15,16,17. A causa dei so proprietaa qimege unege e versatilitaa, i benzossazol inn diventads importants maton per la sintesi de tante molecole organege complesse18,19,20. Curiosamente, un quai benzossazol l’è dei prodots naturai importants e molecole farmacologicament relevant, comè el nakijinol21, la bossazomicina A22, la calcimicina23, la tafamidis24, la cabotamicina25 e el neosalvianen (Figura 1A)26.
(A) Esempi de prudot natürai a bas de benzossazol e de cumpost bioatif. (B) Quai funt natürai de catecol.
I catecol sun ampiament duperà en tanti camp cuma i prudot farmaceutich, i cosmetich e la scienza di materiai27,28,29,30,31. I catecol g’han anca dimustrà de avegh proprietà antiossidant e antinfiamant, che i renden putenziai candidà cuma ajent terapeutich32,33. Chesta proprietà g’ha purtà al sò üs in del svilupp di cosmetich anti-invegiament e di prudot per la cura de la pel34,35,36. De soraplu, i catecol inn staits demostrads comè precursor eficax per la sintesi organega (Figura 1B)37,38. Quaivun de chesti catecol sun tant abundant en natüra. Donca, sò üs cuma materia prima o materia de partenza per la sintès organich pœu rapresentar el principi de la chimich verd de “üs di risurs rinnovabil”. Divers percors diferent sun stà sviluppà per preparar cumpost de benzossazol funziunalizà7,39. La fonzionalizazion ossidativa del ligam C(aril)-OH dei catecol l’è vun dei aproç plussee interessants e nœv a la sintesi dei benzossazol. Esempi de chestu aprocc in de la sintès di benzossazol sun i reaziun di catecol cun amine40,41,42,43,44, cun aldeid45,46,47, cun alcoli (o eter)48, e anca cun chetun, alchen e alchin (Figura 2A)49. En chestu stüdi, l’è stada duperada una reaziun multicumpunent (RMC) intra catecol, aldeid e acetà de amonio per la sintès di benzossazol (Figura 2B). La reaziun l’è stada fada duperand una quantità catalitich de ZrCl4 en solvent de etanol. Se nota che ZrCl4 pœu vèss cunsiderà cuma un catalizatur verd de acid Lewis, l’è un cumpost menu tossic [LD50 (ZrCl4, oral per i ratt) = 1688 mg kg-1] e l’è minga cunsiderà altamente tossic50. I catalizatur de zirconio sun stà duperà cun succès anca cuma catalizatur per la sintès di vari cumpost urganich. El luur bas prezi e la volta stabilità vers l’aqua e l’usigen i renden di catalizatur promettent in de la sintès organich51.
Per truvar cundiziun de reaziun adeguà, g’hem seleziunà el 3,5-di-tert-butilbenzen-1,2-diol 1a, el 4-metossibenzaldeid 2a e el sal d’amonio 3 cuma reaziun mudel e g’hem fatt i reaziun en presenza de diferent acid de Lewis (LA), diferent solvent sintezoT1). Nissun prudut l’è stà osservà en assenza de catalizatur (Tabela 1, votaziun 1). Dopu, el 5 mol % di diferent acid de Lewis cuma ZrOCl2,8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 e MoO3 sun stà testà cuma catalizatur en solvent EtOH e ZrCl4 l’è stà truvà cuma el mejiur (Tabela 8-2). Per mejorar l’eficienza, sun stà testà vari solvent cuma diossan, acetonitril, acetà de etil, dicloroetan (DCE), tetraidrofuran (THF), dimetilformamida (DMF) e dimetil sulfossid (DMSO). I resa de tüt i solvent testà l’eran inferiur a chel del etanol (Tabela 1, voci 9-15). Duperà olter funt de azot (cuma NH4Cl, NH4CN e (NH4)2SO4) al post del acetà de amonio g’ha minga mejorà la resa de la reaziun (Tabela 1, voci 16-18). Olter stüdi g’han mustrà che i temperadür sotta e sora 60 °C g’han minga aumentà la resa de la reaziun (Tabela 1, voci 19 e 20). Quant el carich del catalizatur l’è stà cambià a 2 e 10 mol %, i resa l’eran rispettivament del 78% e del 92% (Tabela 1, votaziun 21 e 22). La resa l’è diminuida quand che la reaziun l’è stada fada sotta atmosfera de azot, indicand che l’usigen atmosferich pœu jugar una funziun fundamental in de la reaziun (Tabela 1, votaziun 23). L’aument de la quantità de acetà de amonio g’ha minga mejorà i resultà de la reaziun e g’ha anca diminuì la resa (Tabela 1, votaziun 24 e 25). Ancamò, nissun mejiorament de la resa de reaziun l’è stà osservad cun l’aument de la quantità de catecol (Tabela 1, votaziun 26).
Dopu la determinaziun di cundiziun de reaziun ottimal, sun stà stüdià la versatilità e l’applicabilità de la reaziun (Figura 3). Cuma i alchin e i alqen g’han di grupp funziunai impurtant in de la sintès organich e sun facilment amenabil a ulterior derivatizaziun, sun stà sintetizà divers derivà de benzossazol cun alqen e alqen (4b-4d, 4f-4g). Duperant el carbaldeid 1-(prop-2-in-1-il)-1H-indol-3-carbaldeid cuma substrà aldeid (4e), la resa l’è rivà al 90%. Ancamò, sun stà sintetizà i benzossazol sostituì al alchil cun volt resa, che pœden vèss duperà per la legadüra cun olter molecul e per ulterior derivatizaziun (4h–4i) 52. rispettivament en volt resa. Duperant chestu metud, g’hem sintetizà cun succès derivà de benzossazol (4l e 4m) che g’han denter fraziun de chinolon53,54,55. El benzossazol 4n che g’ha denter dü grupp de alchin l’è stà sintetizà cunt una resa del 84% de benzaldeid sostituì cun 2,4. El compost bicicleg 4o qe al contegn un eterocicl de indol l’è stait sintetizad cont sucess in condizion otimizade. El cumpost 4p l’è stà sintetizà duperand un substrà aldeid tacà a un grupp de benzonitril, che l’è un substrà util per la preparaziun de soramolecùl (4q-4r)56. Per sottalinear l’applicabilità de chestu metud, la preparaziun di molecul de benzossazol che g’han denter fraziun β-lattam (4q-4r) l’è stada dimustrada en cundiziun otimizà travers de la reaziun di β-lattam funziunalizà cun aldeid, catecol e acetà de amonio. Qei esperiments qì demostren qe l'aproç sinteteg desvilupad aprœv al pœl vesser drovad per la fonzionalizazion ind la fase tarda de molecole complesse.
Per dimustrar ancamò la versatilità e la toleranza de chestu metud ai grupp funziunai, g’hem stüdià vari aldeidi aromatich cuma grupp che donan eletrun, grupp che ritiran eletrun, cumpost eterociclich e idrocarbür aromatich policiclich (Figura 4, 4s-4aag). Par esempi, el benzaldeid l’è stà cunvertì in del prudot desiderà (4s) cunt una resa isulada del 92%. I aldeid aromatich cun grupp che donan eletrun (anca -Me, isopropil, terz-butil, idrosil e para-SMe) sun stà cunvertì cun succès ai prudot curispundent cun di resüt eccellent (4t-4x). I substrà aldeid stericament ostaculà podarian generà prudot de benzossazol (4y-4aa, 4al) cun di bon a ecellent resa. L’üs di benzaldeid meta-sostituì (4ab, 4ai, 4am) g’ha cunsentì la preparaziun di prudot de benzossazol cun volt resa. I aldeidi alogenà cuma (-F, -CF3, -Cl e Br) g’han dà i benzossazol curispundent (4af, 4ag e 4ai-4an) cun di resa sudisfacent. Anca i aldeid cun grupp de ritiro de eletrun (par esempi -CN e NO2) g’han reagit ben e g’han dà i prudot desiderà (4ah e 4ao) cun volt resa.
Seri de reaziun duperà per la sintès di aldeidi a e b. a Cundiziun de reaziun: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol%) sun stà reagit in EtOH (3 mL) a 60 °C per 6 h. b La resa la curispunt al prudot isulà.
I aldeid aromatich policiclich cuma l’1-naftaldeid, l’antraceno-9-carbossadeid e el fenantren-9-carbossadeid podarian generar i prudot desiderà 4ap-4ar cun volt resa. Vari aldeid aromatich eterociclich cuma pirrol, indol, piridina, furan e tiofen g’han tolerà ben i cundiziun de reaziun e g’han poduu generà i prudot curispundent (4as-4az) cun volt resa. El benzossazol 4aag l’è stà ottegnuu cunt una resa del 52% duperand l’aldeid alifatich curispundent.
Regiun de reaziun duperand aldeidi cumerciai a, b. a Cundiziun de reaziun: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol %) sun stà reagit in EtOH (5 mL) a 60 °C per 4 h. b La resa la curispunt al prudot isulà. c La reaziun l’è stada fada a 80 °C per 6 h; d La reaziun l’è stada fada a 100 °C per 24 h.
Per mustrar ancamò la versatilità e l’applicabilità de chestu metud, g’hem anca testà vari catecol sostituì. I catecol monosostituì cuma el 4-terz-butilbenzen-1,2-diol e el 3-metossibenzen-1,2-diol g’han reagit ben cun chestu protocoll, dand benzossazol 4aaa-4aac rispettivament al 89%, al 86% e al 57%. Quai benzossazol polisostituì l’è stà anca sintetizà cun succès duperand i catecol polisostituì curispundent (4aad-4aaf). Nissun prudot l’è stà ottegnuu quand sun stà duperà catecol sostituì cun mancanza de eletrun cuma el 4-nitrobenzen-1,2-diol e el 3,4,5,6-tetrabromobenzen-1,2-diol (4aah-4aai).
La sintès de benzoxazol en quantità de gramm l’è stada realizada cun succès en cundiziun otimizà e el cumpost 4f l’è stà sintetizà cunt una resa isulada del 85% (Figura 5).
Sintès sü scäla gram del benzossazol 4f. Cundiziun de reaziun: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol%) sun stà reagit in EtOH (25 mL) a 60 °C per 4 h.
Su la bas di dat de la leteratür, l’è stà propost un mecanism de reaziun ragiunevul per la sintès de benzossazol de catecol, aldeide e acetà de amonio en presenza de catalizatur ZrCl4 (Figura 6). El catecol al pœl chelar el zirconio coordinand duu grup idrosil per formar el prim nucli del circol cataliteg (I)51. In qell cas qì, la frazion semichinona (II) la pœl vesser formada a travers la tautomerizazion enol-cheto ind el compless I58. El grupp carbonilich furmà in del intermedio (II) aparentement reagiss cun l’acetà de amonio per furmar l’imina intermedia (III) 47. Un’oltra pusibilità l’è che l’imina (III^), furmada de la reaziun del aldeid cun l’acetà de amonio, reagiss cunt el grupp carbonilich per furmar l’imina intermedio i.IV60). Dopu, l’intermedio (V) pœu subir una ciclizaziun intramolecùlar40. Finalment, el V intermedi l’è ossidad cont l’ossijen atmosfereg, produxend el prodot desiderad 4 e liberand el compless de zirconi per començar el circol sucessiv61,62.
Tüt i reagent e i solvent sun stà acquistà de funt cumerciai. Tüt i prudot famus sun stà identificà en cunfront cunt i dat spettrai e i punt de fusiun di campiun testà. I spettri RMN 1H (400 MHz) e RMN 13C (100 MHz) sun stà registrà sü un strüment DRX Brucker Avance. I punt de fusiun sun stà determinà sü un aparechi Büchi B-545 en un capilar avert. Tüt i reaziun sun stà monitorà cun cromatografia a strat sottil (TLC) duperand plach de gel de silice (gel de silice 60 F254, Società chimich Merck). L’analìs elementar l’è stada fada sü un microanalizatur PerkinElmer 240-B.
Una soluziun de catecol (1,0 mmol), aldeid (1,0 mmol), acetà de amonio (1,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol %) en etanol (3,0 mL) l’è stada sucesivament mes’ciada en una tuba averta en un bagn d’oli a 60 °C sotta aria per el temp dumandà. El prugress de la reaziun l’è stà monitorà cun cromatografia a strat sottil (TLC). Dopu el cumpletament de la reaziun, la mistura risultant l’è stada raffreddada a la temperadüra ambient e l’etanol l’è stà eliminà sotta pressiun ridotta. La mistura de reaziun l’è stada diluida cun EtOAc (3 x 5 mL). Pœu, i strati organich cumbinaa sun stà secc sü Na2SO4 anidro e cuncentrà en vœui. Finalment, la mistura grezza l’è stada purificà cun cromatografia a culonn duperand eter de petroli/EtOAc cuma eluent per furnir benzossazol pur 4.
In sintesi, g’hem desvilupad un protocoll nœv, liger e verd per la sintesi de benzoxazol a travers la formazion sequenzial de ligam CN e CO in presenza de un catalizador de zirconio. In di cundiziun de reaziun otimizà, sun stà sintetizà 59 benzossazol diferent. I cundiziun de reaziun sun cumpatibil cun vari grupp funziunai e divers nucli bioatif sun stà sintetizà cun succès, indicand luur volt putenzial per la funziunalizaziun sucesiva. Donca, g’hem sviluppà una strategia eficient, facil e pratich per la produziun sü laargh scäla di vari derivà de benzossazol di catecol natürai en cundiziun verd duperand catalizatur a bas prezi.
Tüt i dat ottegnuu o analizà durant chestu stüdi sun inclus en chestu articul püblicà e en i sò file de Informaziun Suplementar.
Nicolau, cità del Kansas. Sintès organich: l’art e la scienza de copiar i molecul biologich che se truvan en natüra e crear molecul simil en laboratori. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP e al. Svilupp de nœuf metud de muderna sintès organich seletiva: otteniment de molecul funziunalizà cun precisiun atomich. Russ Chimica. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, e al. Chimica verd: fondament per un futur sostenibil. Organich, prucess, ricerca e svilupp 25, 1455-1459 (2021).
Yue, Q., e al. Tendenz e oportunidà in de la sintès organich: stat di indicadur de ricerca global e prugress in de la precisiun, in del eficienza e in de la chimich verd. J. Org. Chimica. 88, 4031-4035 (2023).
Lee, SJ e Trost, BM Sintès chimich verd. PNAS. 105, 13197-13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. e Ozgen-Ozgakar, S. Sintès, accompagnament molecùlar e valutaziun antibaterich di nœuf derivà del benzossazol. Mel. Chimica. Ris. 25, 553-567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. e Irfan, A. Trasformaziun sintetich e bioscreening di derivà del benzossazol: una revisiun. Rivista de chimich eterociclich 57, 2079-2107 (2020).
Sintès e relaziun strütüra-atività di nœuf derivà de benzossazol polisostituì antimicrobicament atif. Rivista europea de chimich medicinal 39, 291-298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. e Yalcin, I. Sintesi de circa benzossazol, benzimidazol, benzotiazol e ossazolo (4,5-b) ativitaa de la trascrita HIV-1. Arzneimittel-Ricerca/Ris. 53, 266-271 (2003).
Osmanieh, D. e al. Sintès de quai nœuf derivà del benzossazol e stüdi de luur atività antitumoral. Rivista europea de chimich medicinal 210, 112979 (2021).
Rida, SM, e al. Un quai nœv derivad del benzossazol l'è stait sintetizad comè ajents anticancereg, anti-HIV-1 e antibatereg. Rivista europea de chimich medicinal 40, 949-959 (2005).
Demmer, KS e Bunch, L. Aplicaziun di benzossazoli e ossazolopiridin in de la ricerca chimich medisinal. Rivista europea de chimich medicinal 97, 778-785 (2015).
Paderni, D., e al. Un nœuf chemosensur macrociclich fluoresent basà sü benzosazolil per el rilevament ottich de Zn2+ e Cd2+. Sensur chimich 10, 188 (2022).
Zou Yan e al. Progress ind el studi del benzotiazol e dei derivads del benzossazol ind el desvilup dei pesticida. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. e al. Du cumpless Cu(I) costruì cun diferenti ligand de benzossazol N-eterociclich: sintès, strütüra e proprietà de fluorescenza. J. Mol. Struttura. 1191, 95-100 (2019).
Mecanism del ossidaziun catalitich del stireno da perossid de idrogen en presenza de cumpless catiunich de paladio (II). Rivista de la Società Chimich Americana 139, 12495-12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW e Ishida, H. Resin de benzossazol: una nœuva class de polimeri termoindurenti derivà di resin de benzossazina intelligent. Macromolecula, Riv. 45, 8991-8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. e Maiti, D. Sintès de 1,3-benzossazol funziunalizà C2 travers l’aprocc de attivaziun C-H catalizà di metal de transiziun. Chimica - Un rivista europea 27, 10533-10557 (2021).
Singh, S., e al. Progress recent ind el desvilup de composts farmacolojegament ativ qe contegnen sqeletr de benzossazol. Rivista asiatich de chimich organich 4, 1338-1361 (2015).
Wong, XK e Yeung, KY. Revision del brevet del stat de desvilup atual del farmac benzoxazol. KhimMedKim. 16, 3237-3262 (2021).
Ovenden, SPB e al. Benzossazol sesquiterpenoid e chinon sesquiterpenoid de la spugna marina Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65-68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR e Kakisawa, H. Strutur di nœuf antibiotich bossazomicin a, B e CJ Am. Chimica. Soc. 110, 2954-2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND e Occolowitz, JL Strutura del ionofor cationich divalent A23187. Rivista de la Società Chimich Americana 96, 1932-1933 (1974).
Park, J., e al. Tafamidis: un stabilizador de transtiretina de prima class per el traitament de la cardiomiopatia amiloid transtiretina. Annali de la farmacoterapia 54, 470-477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. e Prabakar, K. Streptomici en cundiziun ambientai estrem: una funt putenzial de nœuf farmach antimicrobich e antitumoral? Rivista Internaziunal de Microbiologia, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. e Sasmal, S. Alcaloid del benzossazol: ocurrenza, chimich e biologia. Chimich e biologia di alcaloid 79, 71-137 (2018).
Shafik, Z., e al. Ligam bionich sotta l’aqua e rimoziun del adesif sü dumanda. Chimica aplicada 124, 4408-4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM e Messersmith, PB Chimich superficial ispirat ai mussel per rivestiment multifunziunal. Scienza 318, 420-426 (2007).
Sintonizà el putenzial de ossid-reduziun e l’atività catalitich de un nœuf cumpless Cu(II) duperand l’O-iminobenzosemichinona cuma ligand per l’immagazzinament di eletrun. Russ de nuvember. Chimica, 44, 4426-4439 (2020).
El ròll de la dopamina in del mecanism d’aziun di antidepressif. Rivista europea de farmacologia 405, 365-373 (2000).